­čĹęÔÜĽ´ŞĆ­čĺë­čĹĘÔÜĽ´ŞĆInsulin Hormone - cukrzyca cukrowa

Hormon insuliny

Wprowadzenie [edycja]

Artyku┼é po┼Ťwi─Öcony jest dzia┼éaniu farmakologicznemu insuliny, glukagonu, somatostatyny i doustnych ┼Ťrodków redukuj─ůcych cukier. Odkrycie insuliny w 1921 roku wywo┼éa┼éo rewolucj─Ö w medycynie, daj─ůc ┼Ťrodek do leczenia cukrzycy insulinozale┼╝nej (cukrzyca typu I), choroby uznanej za nieuleczaln─ů. Pierwsza cz─Ö┼Ť─ç rozdzia┼éu opisuje fizjologiczne skutki dzia┼éania insuliny i mechanizmy jej dzia┼éania; tym samym uzasadniaj─ůc rol─Ö tego hormonu w leczeniu cukrzycy. W dalszej cz─Ö┼Ťci przedstawiono farmakodynamik─Ö i farmakokinetyk─Ö preparatów insuliny, omówiono zalety intensywnej insulinoterapii oraz jej rol─Ö w zapobieganiu przewlek┼éym powik┼éaniom cukrzycy. W┼éa┼Ťciwo┼Ťci farmakologiczne doustnych ┼Ťrodków redukuj─ůcych cukier s─ů opisane poni┼╝ej, bez których nie mo┼╝na wyleczy─ç cukrzycy niezale┼╝nej od insuliny (cukrzyca typu II), która jest najcz─Östsz─ů postaci─ů choroby. Na ko┼äcu rozdzia┼éu mówimy o fizjologii i farmakologii glukagonu i somatostatyny. Szczególn─ů uwag─Ö zwraca si─Ö na coraz cz─Östsze stosowanie analogów somatostatyny w praktyce klinicznej.

Insulina [edycja]

Tło historyczne [edycja]

Odkrycie insuliny – jeden z najja┼Ťniejszych w medycynie.Cze┼Ť─ç za odkrycie nale┼╝y do Bantinga i Besta, ale bez wcze┼Ťniejszych prac wielu badaczy by┼éoby to nie do pomy┼Ťlenia. W 1869 roku, niemiecki student medycyny Paula Langerhansa trzustki zauwa┼╝y┼é, ┼╝e sk┼éada si─Ö z dwóch grup komórek – gronowej, sekretiruyushih enzymów trawiennych, a drugi zbiera si─Ö w tak zwanych wysp. Langerhans zasugerowa┼é, ┼╝e komórki wyspowe pe┼éni─ů jak─ů┼Ť specjaln─ů funkcj─Ö. O tym, co jest funkcj─ů tylko domy┼Ťla─ç w 1889 roku, kiedy Oskar Minkowski i Joseph von Mering opisanej u psów poddanych syndrom trzustki podobn─ů do cukrzycy (Minkowski, 1989).

Nast─Öpnie podj─Öto wiele prób wyizolowania z trzustki substancji reguluj─ůcej poziom glukozy we krwi. Na pocz─ůtku XX wieku. Niemiecki terapeuta Georg Ludwig Zülzer postanowi┼é wprowadzi─ç wyci─ůg z trzustki do umieraj─ůcej osoby z cukrzycy. Pacjent sta┼é si─Ö lepszy, ale przez krótk─ů chwil─Ö: kiedy kaptury wydechu by┼éy wyczerpane, zapad┼é w ┼Ťpi─ůczk─Ö i odszed┼é. Kolejn─ů prób─Ö znalezienia czynnika przeciwcukrzycowego podj─Ö┼éa w 1911 r. E. L. Scott, studentka Uniwersytetu w Chicago. Pacjentom leczono psy z eksperymentaln─ů cukrzyc─ů za pomoc─ů wyci─ůgu z trzustki z alkoholu (przy okazji prawie takiego samego jak Banting i Best pó┼║niejszy).Jednak doradca naukowy Scotta uzna┼é te eksperymenty za nieprzekonuj─ůce, poniewa┼╝ nie mierzy┼é poziomu glukozy we krwi. W latach 1916-1920 rumu┼äski fizjolog Nicolae Paulescu przeprowadzi┼é seri─Ö eksperymentów, w których wykaza┼é, ┼╝e podawanie ekstraktów z trzustki psom z eksperymentaln─ů cukrzyc─ů zmniejsza zawarto┼Ť─ç glukozy i cia┼é ketonowych w moczu. Pomimo opublikowania tych wyników, prace Paulescu zosta┼éy docenione dopiero wiele lat pó┼║niej.

Nie┼Ťwiadomy pracy swoich poprzedników, m┼éodego kanadyjskiego chirurga z Toronto, Fredericka G. Buntinga, w 1921 roku, poprosi┼é profesora fizjologii Johna JR McLeoda, aby umie┼Ťci┼é go w laboratorium, aby wyizolowa┼é czynnik przeciwcukrzycowy z trzustki. Banting sugerowa┼é, ┼╝e hormon wydzielany przez komórki wysp trzustkowych (insulin─Ö) szybko ulega zniszczeniu przez proteazy – podczas ekstrakcji lub nawet przed ni─ů. Wraz z Charlesem G. Bestem, studentem czwartego roku ┼╝ycia, zacz─ů┼é banda┼╝owa─ç przewody trzustkowe, aby unikn─ů─ç proteolizy. Po podwi─ůzaniu komórki kwasu ┼╝ó┼éciowego uleg┼éy degeneracji, a wysepki pozosta┼éy nienaruszone, a czynnik przeciwcukrzycowy ekstrahowano z nich etanolem i kwasem.Otrzymany ekstrakt obni┼╝y┼é poziom glukozy we krwi u psów z eksperymentaln─ů cukrzyc─ů.

Pierwszy pacjent, który otrzyma┼é ekstraktu Banting i Best, czterna┼Ťcie Leonard Thompson (Banting i in., 1922), hospitalizowanych w Toronto City szpitala z poziomami glukozy we krwi 500 mg% (28 mmol / l) i 3,5 litra na dob─Ö diurezy. Pomimo ┼Ťcis┼éej diety (450 kcal / dzie┼ä), wzros┼éa glukozuria, a bez insuliny ch┼éopiec zosta┼éby zabity w ci─ůgu kilku miesi─Öcy. Próbne podanie ekstraktu trzustkowego doprowadzi┼éo do obni┼╝enia poziomu glukozy we krwi i moczu. Nast─Öpnie naukowcy zacz─Öli codziennie wprowadza─ç zkstraggi dla ch┼éopca, a nast─Öpnie natychmiastowo go ulepsza─ç. Dzienne wydalanie glukozy zmniejszy┼éo si─Ö z 100 do 7,5 g. Ponadto "ch┼éopiec dopingowa┼é, wzmocni┼é si─Ö i powiedzia┼é, ┼╝e czuje si─Ö znacznie lepiej". Tak wi─Öc terapia zast─Öpcza nowym insulin─ů hormonaln─ů zapobieg┼éa nieuchronnej ┼Ťmierci z powodu cukrzycy (Banting i wsp., 1922). W nast─Öpnym roku, Bunting i Najlepsze pogo┼ä za pora┼╝kami. Nie mogli uzyska─ç odtwarzalno┼Ťci wyników, to jest raz lub dwa razy wi─Öcej ni┼╝ aktywnych ekstraktów trzustki.Aby rozwi─ůza─ç ten problem, McLeod do┼é─ůczy┼é, a ponadto Banting zwróci┼é si─Ö do Jamesa B. Kol-Lipa, chemika znanego z izolacji i oczyszczania adrenaliny. Wkrótce poprawiono technik─Ö ekstrakcji, a pacjentom w Ameryce Pó┼énocnej uda┼éo si─Ö wyleczy─ç insulin─Ö wyizolowan─ů z trzustki trzody chlewnej i byd┼éa. Obecnie cukrzyca jest leczona ludzk─ů insulin─ů, uzyskan─ů metodami in┼╝ynierii genetycznej.

W 1923 roku, z zaskakuj─ůc─ů szybko┼Ťci─ů, Banting i MacLeod zostali nagrodzeni Nagrod─ů Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny, a natychmiast wokó┼é niego nami─Ötno┼Ťci zacz─Ö┼éy si─Ö gotowa─ç. Bunting powiedzia┼é, ┼╝e podzieli swoj─ů po┼éow─Ö nagrody na Best. McLeod podzieli┼é si─Ö ze Coll i Pom. Histori─Ö odkrycia insuliny szczegó┼éowo opisuje Bliss (1982).

Struktura insuliny [edycja]

Kilka lat pó┼║niej, Abel czystej krystalicznej insuliny, a sekwencja aminokwasowa tego hormonu Sanger zosta┼é odczytano tylko i960 W roku 1963 zsyntetyzowano sztucznie insulinowego, 1972 Hodgkina i jego wspó┼épracownicy ustawiony swoj─ů struktur─Ö przestrzenn─ů. Insulina by┼éa pierwszym hormonem, który zosta┼é okre┼Ťlony za pomoc─ů RIA (Yalow, 1978).

Komórki beta wysepek trzustkowych syntetyzuj─ů insulin─Ö z preproinsuliny – jedno┼éa┼äcuchowego bia┼éka prekursorowego sk┼éadaj─ůcego si─Ö z 110 reszt aminokwasowych. Po przeniesieniu przez b┼éon─Ö surowej retikulum endoplazmatycznego z preproinsuliny, kwa┼Ťny N-ko┼äcowy peptyd sygna┼éowy z 24 reszt aminokwasowych odszczepia si─Ö i tworzy si─Ö proinsulin─Ö (Figura 61.1). Na tym etapie powstaj─ů wi─ůzania dwusiarczkowe, a cz─ůsteczka nabywa struktur─Ö trzeciorz─Ödow─ů. W aparacie Golgiego cztery g┼éówne reszty aminokwasowe s─ů odcinane od proteasyn ludzkiej proinsuliny i ┼é─ůcz─ůcego peptyd C-peptydu. W rezultacie otrzymuje si─Ö dwa ┼éa┼äcuchy peptydowe (A i B), które razem tworz─ů cz─ůsteczk─Ö insuliny. Ka┼╝dy z ┼éa┼äcuchów zawiera jedno wi─ůzanie disiarczkowe, s─ů one po┼é─ůczone przez dwa kolejne. ┼üa┼äcuch A zazwyczaj zawiera 21 reszt aminokwasowych, ┼éa┼äcuch B wynosi 30; masa cz─ůsteczkowa insuliny wynosi 5734. Sekwencj─Ö aminokwasow─ů insuliny uwa┼╝a si─Ö za konserwatywn─ů, ale w trakcie jej ewolucji nast─ůpi┼éy znacz─ůce zmiany, które wp┼éyn─Ö┼éy na aktywno┼Ť─ç biologiczn─ů i immunogenno┼Ť─ç tego hormonu (De Meyts, 1994). Wi─Ökszo┼Ť─ç gatunków ma jeden gen insuliny, który koduje jedno bia┼éko.Wyj─ůtkiem s─ů szczury i myszy, które maj─ů dwa geny insuliny. Tworz─ů dwie insuliny, ró┼╝ni─ůce si─Ö dwoma resztami aminokwasowymi ┼éa┼äcucha B.

Struktur─Ö krystaliczn─ů insuliny badano w rozdzielczo┼Ťci 0,15 nm. Oba ┼éa┼äcuchy hormonalne maj─ů wysoce uporz─ůdkowan─ů struktur─Ö z kilkoma regionami helisowymi. Oddzielnie, ┼éa┼äcuchy insulinowe nie maj─ů aktywno┼Ťci biologicznej. W roztworze insulina mo┼╝e istnie─ç jako monomer, dimer lub heksamer. Heksamer tworzy si─Ö z udzia┼éem dwóch jonów Zn +; uwa┼╝a si─Ö, ┼╝e w tej formie insulina jest przechowywana w wydzielniczych granulkach komórek ╬▓. Najwyra┼║niej Zn + odgrywa wiod─ůc─ů rol─Ö w tworzeniu si─Ö kryszta┼éów insuliny, a krystalizacja przyspiesza proces przekszta┼écania proinsuliny w insulin─Ö i u┼éatwia magazynowanie hormonu. Wi─Ökszo┼Ť─ç preparatów insuliny zawiera wysoce st─Ö┼╝ony roztwór heksametru hormonu. Po wch┼éoni─Öciu preparatu insuliny i jego st─Ö┼╝eniu spad┼é do fizjologicznego (nanomolarnego), hormon rozpada si─Ö na monomery, które maj─ů aktywno┼Ť─ç biologiczn─ů. Ostatnio pojawi┼éy si─Ö preparaty insuliny zawieraj─ůce monomery hormonów.

Wiele z nasz─ů wiedz─ů zale┼╝no┼Ťci struktura-aktywno┼Ť─ç insuliny otrzymano podczas badania insuliny ró┼╝nych gatunków zwierz─ůt, jak równie┼╝ zmiany chemiczne w cz─ůsteczce hormonów. Niezmienne reszty (Gly Glu Gln5, Tyr1 * Asn21 w ┼éa┼äcuch A i Val12, Tir16, Gli23, Fen24 zegara Tir26 i ┼éa┼äcuch B) tworz─ů konstrukcj─Ö, która oddzia┼éuje z receptorem insulinowym (Fig. 61.2). Niektóre z tych reszt s─ů zaanga┼╝owane w dimeryzacj─Ö insuliny (de Meyts, 1994). Lei13 ┼éa┼äcucha A i leu17 ┼éa┼äcucha B wydaj─ů si─Ö tworzy─ç drugie miejsce wi─ůzania (de Meyts, 1994). Insulina wi─ů┼╝e si─Ö z N-ko┼äcowymi i C-ko┼äcowymi regionami podjednostki receptora. Uwa┼╝a si─Ö, ┼╝e bogaty w cystein─Ö fragment podjednostki a receptora równie┼╝ uczestniczy w wi─ůzaniu. Co do zasady powinowactwo insuliny do jej receptora koreluje ze zdolno┼Ťci─ů hormonu do wp┼éywania na metabolizm glukozy. Byd┼éa i ┼Ťwi┼ä insuliny maj─ů aktywno┼Ť─ç biologiczn─ů równ─ů insuliny ludzkiej, insuliny ┼Ťwinek morskich znacznie mniej aktywne, a niektóre ptaki insuliny ludzkiej aktywno┼Ťci wy┼╝szych.

Insulina nale┼╝y do rodziny peptydów, zwanych insulinopodobnymi czynnikami wzrostu – IGF.Dwa z nich (IGF-I i IGF-P) maj─ů mas─Ö cz─ůsteczkow─ů oko┼éo 7500 i maj─ů podobn─ů struktur─Ö do proinsuliny (Cohick and Clemmons, 1993). W cz─ůsteczce IGF zachowane s─ů regiony identyczne z peptydem C proinsuliny. W przeciwie┼ästwie do insuliny, IGF jest wytwarzany przez wiele tkanek i bierze udzia┼é g┼éównie w regulacji wzrostu, a nie w metabolizmie. Uwa┼╝a si─Ö, ┼╝e te peptydy, zw┼éaszcza IGF-1, po┼Ťrednicz─ů w dzia┼éaniu STH (wcze┼Ťniej nazywano je nawet somatomedynami). Jest mo┼╝liwe, ┼╝e relaksyna – hormon wydzielany przez ┼╝ó┼éte cia┼éo podczas ci─ů┼╝y, pozostaje w odleg┼éej relacji z FMI.

Insulina i receptory IGF-I maj─ů równie┼╝ podobn─ů struktur─Ö (Duronio i Jacobs, 1988). Dlatego te┼╝ insulina, cho─ç z niskim powinowactwem, ale wi─ů┼╝e si─Ö z receptorem IGF-1, a IGF-1 – z receptorem insuliny. Uwa┼╝a si─Ö, ┼╝e stymuluj─ůce dzia┼éanie insuliny na proliferacj─Ö komórek jest, przynajmniej cz─Ö┼Ťciowo, po┼Ťredniczone przez receptor IGF-1. Metaboliczna i mitogenna aktywno┼Ť─ç analogów insuliny nie zawsze koreluje. Na przyk┼éad aktywno┼Ť─ç metaboliczna proinsuliny jest 50 razy mniejsza ni┼╝ insuliny, a aktywno┼Ť─ç mitogenna jest tylko po┼éow─Ö ni┼╝sza (King i Kahn, 1981). Nale┼╝y wzi─ů─ç to pod uwag─Ö przy wyborze preparatu insuliny, poniewa┼╝ stymuluj─ůcy wp┼éyw na proliferacj─Ö komórek zwi─Öksza ryzyko mia┼╝d┼╝ycy.

Metabolizm insuliny [edycja]

Synteza i wydzielanie [edycja]

Syntez─Ö, przechowywanie i wydzielanie insuliny przez komórki ╬▓, a tak┼╝e inaktywacj─Ö hormonu w docelowych tkankach badano szczegó┼éowo na poziomie komórkowym i molekularnym. Co wi─Öcej, ta informacja pos┼éu┼╝y┼éa jako podstawa do badania aktywno┼Ťci sekrecyjnej innych komórek wyspowych (Orci, 1986). Trzustkowe wysepki zawiera cztery typy komórek, które syntetyzuj─ů i wydzielaj─ů ró┼╝norodne hormony peptydowe komórek beta: – insuliny i glukagonu komórek – 5 – somatostatyny komórki i komórki PP (znane równie┼╝ jako komórki F), – polipeptyd trzustkowy. Udzia┼é komórek ╬▓ stanowi 60-80% masy wysepki, stanowi─ů one jej rdze┼ä. Komórki alfa, 8- i PP tworz─ů p┼éaszcz oko┼éo 1-3 komórek wokó┼é j─ůdra.

Komórki wysepkowe s─ů po┼é─ůczone ze sob─ů za pomoc─ů po┼é─ůcze┼ä szczelinowych, które przepuszczaj─ů ma┼ée cz─ůsteczki i zapewniaj─ů koordynacj─Ö pracy komórek (Orci, 1986). Arteriola, wchodz─ůc w wysepk─Ö, rozga┼é─Özia si─Ö i tworzy w jej j─ůdrze struktur─Ö kapilarn─ů przypominaj─ůc─ů globul─Ö. Kapilary pojawiaj─ů si─Ö w p┼éaszczu i ┼é─ůcz─ů si─Ö w segmencie zbiorczym ┼╝y┼éek (Vopner-Weir and Orci, 1982). Krew w wysepce p┼éynie z komórek p do komórek a i 5 (Samols i wsp., 1986). Tak wi─Öc komórki ╬▓ s─ů pierwszymi, które dostrzegaj─ů st─Ö┼╝enie glukozy we krwi, a pozosta┼ée typy komórek s─ů nara┼╝one na wyj─ůtkowo wysokie st─Ö┼╝enia insuliny.

Jak ju┼╝ wspomniano, insulina jest utworzona z jedno┼éa┼äcuchowego prekursora, w którym ┼éa┼äcuchy A i B s─ů po┼é─ůczone peptydem C. Podczas translacji pojawia si─Ö preproinsulina, która zawiera dodatkow─ů sekwencj─Ö sygna┼éow─ů sk┼éadaj─ůc─ů si─Ö z 24 hydrofobowych reszt aminokwasowych na N-ko┼äcu ┼éa┼äcucha B. Sekwencja sygna┼éowa jest wymagana preproinsuliny penetracji tworz─ů w ┼Ťwietle zgrubnej endo- plazmatycznej endoplazmatycznej, przy czym sekwencja sygna┼éowa jest natychmiast odszczepiona i proinsuliny w ma┼éych p─Öcherzykach s─ů transportowane do aparatu Golgiego. Tutaj jest on zapakowany w granulki wydzielnicze wraz z enzymami niezb─Ödnymi do jego przekszta┼écenia w insulin─Ö (Orci, 1986).

Transformacja proinsuliny w insulin─Ö rozpoczyna si─Ö w aparacie Golgiego i trwa w granulkach wydzielniczych, praktycznie ko┼äcz─ůc w momencie wydzielania. Tak wi─Öc, równomolowe ilo┼Ťci peptydu C i insuliny wchodz─ů do krwioobiegu. Jakie funkcje biologiczne wykonuje peptyd C, nie s─ů jeszcze znane, ale s┼éu┼╝y jako wiarygodny marker wydzielania insuliny (Polonsky i Rubenstein, 1986). Ponadto ma┼ée ilo┼Ťci proinsuliny i des-31, 32-proinsuliny s─ů uwalniane z komórek ╬▓.Mo┼╝na to wyt┼éumaczy─ç albo egzocytoz─ů granulek, w których konwersja proinsuliny do insuliny nie zosta┼éa jeszcze zako┼äczona, albo przez obecno┼Ť─ç dodatkowego mechanizmu wydzielania. Jako proinsuliny I w krwi znacznie d┼éu┼╝szy ni┼╝ T1 / 2 i 20% insuliny immunoreaktywnej insuliny w osoczu w rzeczywisto┼Ťci stanowi─ů pó┼éprodukty proinsuliny i jego konwersj─Ö do insuliny.

Transformacja proinsuliny w insulin─Ö obejmuje dwie zale┼╝ne od Ca2 + endopeptydazy, znajduj─ůce si─Ö w wydzielniczych granulkach wysepek i innych komórek neuroendokrynnych. Te endopeptydazy – konwertazy prohormonu 2 i 3 – to miejsce aktywne, zbli┼╝one do subtilizyny i przyci─Öcia komunikacji Lys lut i kwietnia-Apr (Steiner i inni, 1992). Prohormon-konwertaza 2 rozszczepia tylko miejsce zwi─ůzku peptydu C z ┼éa┼äcuchem A. 3-prohormonów konwertazy rozszczepia g┼éównie zamiast zwi─ůzku C-peptyd z ┼éa┼äcucha B, ale mo┼╝e równie┼╝ dzia┼éa─ç na konwertazy prohormonu 2. Chocia┼╝ punkt przy┼éo┼╝enia tej grupy endoproteaz zawiera przynajmniej dwa bia┼éka (prohormonów konwertaza-1 i furyny) dla transformacja proinsuliny na insulin─Ö jest oczywi┼Ťcie odpowiedzialna tylko za proazotypowe konwertazy 2 i 3.

Regulacja wydzielania insuliny [edycja]

Wydzielanie insuliny jest regulowane tak wyra┼║nie i p┼éynnie, ┼╝e poszcz─ů, a podczas posi┼éku we krwi utrzymuje si─Ö sta┼éy poziom glukozy. W regulaminie bra┼éy udzia┼é sk┼éadniki od┼╝ywcze, hormony wytwarzane przez trzustk─Ö i GIT, a tak┼╝e mediatory autonomicznego uk┼éadu nerwowego. Glukoza, aminokwasy, kwasy t┼éuszczowe i cia┼éa ketonowe stymuluj─ů wydzielanie insuliny. Wysepki trzustkowe maj─ů bogate unerwienie adrenergiczne i cholinergiczne. Stymulacja a2-adrenergicznego powoduje zahamowanie wydzielania insuliny i stymulacji receptorów p2-adrenergicznego i b┼é─Ödnego – wzmocnieniu. Ka┼╝dy efekt, który zwi─Öksza napi─Öcie uk┼éadu wspó┼éczulnego (niedotlenienie, hipotermia, interwencja chirurgiczna, oparzenia) towarzyszy zmniejszeniu wydzielania insuliny z powodu aktywacji receptorów ╬▒2-adrenergicznych. W zwi─ůzku z powy┼╝szym, A2-adrenolityki zwi─Ökszaj─ů podstawowy poziom insuliny w osoczu i p2-adrenolityki zmniejszaj─ů go (Porte, a Halter, 1981).

G┼éównym stymulatorem wydzielania insuliny jest glukoza, jego obecno┼Ť─ç jest konieczna do dzia┼éania innych stymulantów (Matschinsky, 1996). Glukoza stymuluje wydzielanie insuliny mocniej, gdy jest przyjmowana doustnie ni┼╝ przy zastrzyku IV.Rzeczywi┼Ťcie, zapis odbioru (w jej sk┼éad – glukoza) prowadzi do uwalniania hormonów ┼╝o┼é─ůdkowo-jelitowych i aktywacj─Ö nerwu b┼é─Ödnego (Malaisse, 1986; Brelje i Sorenson, 1988). W┼Ťród hormonów przewodu ┼╝o┼é─ůdkowo-jelitowego, które stymuluj─ů wydzielanie insuliny, wiod─ůca rola nale┼╝y do peptydu ┼╝o┼é─ůdkowo-hamuj─ůcego i peptydu glukagonopodobnego typu 1; mniej silne stymulanty – gastryna, sekretyna, cholecystokinina, VIP, peptyd uwalniaj─ůcy gastryn─Ö i oksintomodulina (Ebert i Creutzfeldt, 1987).

Wydzielanie insuliny, które zachodzi pod wp┼éywem glukozy, ma charakter dwufazowy. Pierwsza faza osi─ůga maksimum w ci─ůgu 1-2 minut i trwa krótko, druga nie rozpoczyna si─Ö od razu, ale trwa d┼éugo. Mechanizm, dzi─Öki któremu glukoza powoduje wydzielanie insuliny, nie jest w pe┼éni zrozumia┼éy. Pierwszym krokiem jest uzyskanie glukozy w komórkach ╬▓ i metabolizacja (Matschinsky, 1996).

Glukoza jest transportowana do komórek ╬▓ poprzez u┼éatwion─ů dyfuzj─Ö, w któr─ů zaanga┼╝owane jest bia┼éko transportuj─ůce glukoz─Ö GLUT2 (patrz poni┼╝ej). Wewn─ůtrz komórek glukoza jest fosforylowana przez glukokinaz─Ö. W przeciwie┼ästwie do innych hexokinases, glukokinazy (heksokinazy typu IV) ulega ekspresji jedynie w komórkach, które bior─ů udzia┼é w regulacji metabolizmu glukozy, w szczególno┼Ťci hepatocytów i komórek beta wysepek trzustkowych.Ze wzgl─Ödu na do┼Ť─ç wysok─ů sta┼é─ů Michaelisa (10-20 mmol / l) enzym ten odgrywa kluczow─ů rol─Ö w utrzymywaniu prawid┼éowego st─Ö┼╝enia glukozy w organizmie. Zdolno┼Ť─ç mono- i disacharydów do ulegania fosforylacji, a w konsekwencji do glikolizy, koreluje z ich zdolno┼Ťci─ů do stymulowania wydzielania insuliny. Fakt ten doprowadzi┼é do sugestii, ┼╝e faktycznie stymulantem wydzielania insuliny jest pewien po┼Ťredni produkt glikolizy lub koenzymu (Matschinsky, 1996). Znalezienie mutacje genu glukokinazy u pacjentów o stosunkowo rzadkie postaci cukrzycy – cukrzyc─Ö m┼éodzie┼äcz─ů TYPU cukrzyca insulinozale┼╝na 2 (MODY 2;. Patrz poni┼╝ej) wzmocniona hipotez─Ö, ┼╝e s┼éu┼╝y ona jako czujnik glukozy. Mutacje te prowadz─ů do naruszenia zdolno┼Ťci glukokinazy do fosforylowania, a tym samym zwi─Ökszenia glukozy minimalnego st─Ö┼╝enia glukozy, przy której zwi─Öksza wydzielanie insuliny (Gidh-Jain i wsp., 1993).

Ostatecznie, tempo wydzielania insuliny jest okre┼Ťlane przez wewn─ůtrzkomórkowe st─Ö┼╝enie Ca2 + (Wolfet i in., 1988). Metazolizm glukozy, który zaczyna si─Ö od fosforylacji glukokinaz─ů, prowadzi do zmniejszenia stosunku st─Ö┼╝enia ATP i ADP w komórce.W rezultacie wra┼╝liwe na ATP kana┼éy potasowe s─ů hamowane, a b┼éona komórek ╬▓ depolaryzuje. Pó┼║niejsze otwarcie zale┼╝nych od potencja┼éu kana┼éów wapniowych prowadzi do wej┼Ťcia Ca2 + do komórki. Wapniowej aktywuje fosfolipaza A2 oraz C i powsta┼éy uformowany arachidonylowy-wai inozitolpolifosfaty kwasu i po wykie┼ékowaniu. IP3 sprzyja mobilizacji Ca2 + ze struktur podobnych do siateczki ┼Ťródplazmatycznej, co powoduje dalszy wzrost st─Ö┼╝enia wewn─ůtrzkomórkowego Ca. Jony wapnia bezpo┼Ťrednio stymuluj─ů wydzielanie insuliny.

Wzrost st─Ö┼╝enia wewn─ůtrzkomórkowego Ca obserwuje si─Ö tak┼╝e po aktywacji fosfolipazy C przez acetylocholin─Ö, cholecystokinina i hormony zwi─Ökszaj─ůce wewn─ůtrzkomórkowego st─Ö┼╝enia cAMP (Ebert i Creutzfeldta, 1987). Glukagonu gastroinhibiting peptydy i glukagonopodobnego peptydu 1 aktywuje cyklaz─Ö adenylanow─ů typu komórek beta (enzym, który tworzy si─Ö w wyniku dzia┼éania cAMP) i somatostatyny-A2 i hamuj─ů jego adrenostimulyatorov (Fleischer i Erlichman, 1989).

Wi─Ökszo┼Ť─ç sk┼éadników od┼╝ywczych i hormonów, które stymuluj─ů wydzielanie insuliny, równie┼╝ zwi─Öksza biosyntez─Ö tego hormonu (Gold et al., 1982). Chocia┼╝ synteza i wydzielanie insuliny s─ů ze sob─ů ┼Ťci┼Ťle powi─ůzane, istniej─ů czynniki, które wp┼éywaj─ů na jeden proces bez wp┼éywu na drugi.Przyk┼éadem jest zmniejszenie wewn─ůtrzkomórkowego st─Ö┼╝enia Ca2 +, które hamuje wydzielanie, ale nie wp┼éywa na syntez─Ö insuliny.

Tempo sekrecji insuliny i glukagonu przez komórki szyjki macicy jest zwykle odwrotne (Unger, 1985). Wynika to z dzia┼éania na komórki insuliny, a tak┼╝e glukozy i innych substancji (patrz poni┼╝ej). Ponadto wydzielanie insuliny i glukagonu moduluje somatostatyn─Ö – trzeci hormon wysepkowy (patrz poni┼╝ej). Glukagon powoduje uwalnianie somatostatyny, a somatostatyna hamuje wydzielanie insuliny, która nie odgrywa istotnej roli w warunkach fizjologicznych. Krew przep┼éywa wysepek j─ůder p-komórek do a- i 5 komórek (Samols i wsp., 1986), jednak┼╝e parakrynna insuliny mo┼╝e hamowa─ç wydzielanie glukagonu, somatostatyny, ale si─Ö do komórek beta A i musz─ů przechodzi─ç zarówno kr─ůg kr─ů┼╝enia krwi. Tak wi─Öc insulina reguluje wydzielanie glukagonu i polipeptydu trzustkowego, podczas gdy rola somatosgatyny pozostaje niejasna.

Dystrybucja i dezaktywacja [edycja]

We krwi insulina wyst─Öpuje w postaci niespokrewnionego monomeru, a jej obj─Öto┼Ť─ç dystrybucji jest zbli┼╝ona do obj─Öto┼Ťci p┼éynu pozakomórkowego.Na pusty ┼╝o┼é─ůdek z trzustki, oko┼éo 40 ╬╝g (1 jednostka) insuliny na godzin─Ö wchodzi w ┼╝y┼é─Ö wrotn─ů. W ┼╝yle wrotnej st─Ö┼╝enie insuliny wynosi 2-4 ng / ml (50-100 mcd / ml), a we krwi obwodowej 0,5 ng / ml (12 mcd / ml) lub oko┼éo 0,1 nmol / l. Po przyj─Öciu pokarmu st─Ö┼╝enie insuliny w ┼╝yle wrotnej wzrasta gwa┼étownie, po czym nast─Öpuje równoleg┼éy, lecz mniejszy wzrost amplitudy st─Ö┼╝enia insuliny we krwi obwodowej. Zadaniem insulinoterapii jest odtworzenie tego obrazu, ale bardzo trudno jest to osi─ůgn─ů─ç, stosuj─ůc wstrzykni─Öcia hormonu.

Insulina T1 / 2 w osoczu u zdrowych osób i pacjentów z niepowik┼éan─ů cukrzyc─ů wynosi 5-6 minut (Sodoyez i wsp. 1983). U chorych na cukrzyc─Ö z przeciwcia┼éami na insulin─Ö liczba ta jest nieco wy┼╝sza. T, / 2 proinsulina d┼éu┼╝ej i wynosi oko┼éo 17 minut; proinsulina stanowi oko┼éo 10% ca┼ékowitej immunoreaktywnej insuliny w osoczu (Robbins i wsp., 1984). U pacjentów z insulinoma, odsetek proinsuliny we krwi jest zwykle zwi─Ökszony i osi─ůga 80% immunoreaktywnej insuliny w osoczu. Poniewa┼╝ aktywno┼Ť─ç biologiczna proinsuliny wynosi oko┼éo 2% aktywno┼Ťci insuliny, prawdziwe st─Ö┼╝enie hormonów jest zawsze nieco ni┼╝sze ni┼╝ w przypadku niespecyficznego RIA i testu immunoenzymatycznego.C-peptyd jest wydzielany wraz z insulin─ů w ilo┼Ťciach równomolowych, ale jego st─Ö┼╝enie molowe st─Ö┼╝enia insuliny w osoczu krwi powy┼╝ej – kosztem mniejszej klirensu w─ůtrobowego i d┼éugo T1 / 2 (oko┼éo 30 minut) (Robbins i in ,. 1984). Przez st─Ö┼╝enie peptydu C we krwi ocenia si─Ö stymulowane wydzielanie insuliny.

Inaktywacja insuliny odbywa si─Ö g┼éównie w w─ůtrobie, nerkach i mi─Ö┼Ťniach (Duckworth, 1988). Oko┼éo po┼éowa insuliny docieraj─ůcej do w─ůtroby przez ┼╝y┼é─Ö wrotn─ů jest niszczona przez hepatocyty i nie dostaje si─Ö do uk┼éadu kr─ů┼╝enia. Insulina jest filtrowana w k┼é─Öbuszkach nerkowych i reabsorbowana w kanalikach nerkowych, co równie┼╝ prowadzi do jej zniszczenia. Ci─Ö┼╝ka niewydolno┼Ť─ç nerek wp┼éywa na TC insuliny nawet bardziej ni┼╝ na choroby w─ůtroby (Rabkin i wsp., 1984). Faktem jest, ┼╝e hepatocyty normalnie inaktywuj─ů insulin─Ö z maksymaln─ů pr─Ödko┼Ťci─ů, wi─Öc nie maj─ů mo┼╝liwo┼Ťci zrekompensowania utraconej funkcji nerek. Przyjmowanie glukozy wewn─ůtrz wydaje si─Ö prowadzi─ç do zmniejszenia wch┼éaniania insuliny przez w─ůtrob─Ö (Hanks i wsp., 1984). Tkanki obwodowe, w szczególno┼Ťci t┼éuszczowe, tak┼╝e inaktywuj─ů insulin─Ö, ale w niewielkich ilo┼Ťciach.

Proteoliza insuliny w w─ůtrobie, g┼éównie wewn─ůtrz hepatocytów (po internalizacji kompleksu hormon-receptor) i tylko niewielka cz─Ö┼Ť─ç insuliny jest ci─Öta na powierzchni komórek (Berman i wsp., 1980).Internalizacja kompleksu hormon-receptor odbywa si─Ö przez endocytoz─Ö, podczas której kompleks wchodzi do ma┼éych p─Öcherzyków, zwanych endo-soma. W nich zaczyna si─Ö niszczenie insuliny (Duckworth, 1988). Pewna ilo┼Ť─ç hormonu jest niszczona w lizosomach.

Odsetek insuliny zniszczonej po internalizacji zale┼╝y od rodzaju komórek. W ten sposób dzieli hepatocytów wesz┼éa ponad 50% insuliny w komórkach i komórkach ┼Ťródb┼éonka uwolnienia hormonu niezmienione prawie ca┼éy wch┼éaniany przez nich. Najwyra┼║niej insulina jest po prostu transportowana przez komórki ┼Ťródb┼éonka z krwi do przestrzeni pozakomórkowej (King i Johnson, 1985). Gdzie komórki ┼Ťródb┼éonka s─ů ze sob─ů zwarte styki (w szczególno┼Ťci w mi─Ö┼Ťniach i tkance t┼éuszczowej), tak zwany transport transcytoz─Ö odgrywa istotn─ů rol─Ö w dostarczaniu insuliny do komórek docelowych.

W trawieniu insuliny bierze udzia┼é kilka enzymów. G┼éównym z nich jest metaloproteinaza cysteinowa zawarta w hepatocytach (Shii and Roth, 1986). Immunologicznie podobne bia┼éka znaleziono w mi─Ö┼Ťniach, nerkach i mózgu (Duckworth, 1988). Najwi─Öksza aktywno┼Ť─ç w rozszczepianiu insuliny manifestuje cytozol, wi─Öc pojawia si─Ö pytanie,w jaki sposób enzym cytozolowy dzia┼éa na insulin─Ö wstrzykiwan─ů do p─Öcherzyków. W tym samym czasie aktywno┼Ť─ç t─Ö stwierdzono równie┼╝ w endosomach (Hamel i wsp., 1991). Opisano inny enzym, który rozszczepia insulin─Ö (Authieret i in., 1994). Rozk┼éad ról mi─Ödzy tymi dwoma enzymami pozostaje w─ůtpliwy. Jest mo┼╝liwe, ┼╝e obaj s─ů zaanga┼╝owani w dezaktywacj─Ö i inne hormony, w szczególno┼Ťci glukagon.

Mechanizmy działania insuliny [edycja]

Przeczytaj osobny artykuł: Mechanizmy działania insuliny

  • DOM
  • GLUKOMETRY
    • Kontrola Accu
      • Accu-Chek Mobile
      • Accu-Chek Active
      • Accu-Chek Performance Nano
      • Osi─ůgi Accu-Chek
      • Accu-Check Go
      • Accu-Chek Aviv
    • OneTouch
      • OneTouch Wybierz prosty
      • OneTouch Ultra
      • OneTouch UltraEasy
      • Wybierz OneTouch
      • Horyzont OneTouch
    • Satelita
      • Satellite Express
      • Satellite Express Mini
      • Satellite Plus
    • Diacont
    • Optium
      • Optium Omega
      • Optium Xceed
      • Freestyle Papillon
    • Prestige IQ
      • Prestige LX
    • Bionime
      • Bionime gm-110
      • Bionime gm-300
      • Bionime gm-550
      • Prawy GM500
    • Ascensia
      • Ascensia Elite
      • Ascensia Entrust
    • Contour-TS
    • Ime-dc
      • iDia
    • Icheck
    • Glucocard 2
    • CleverChek
      • TD-4209
      • TD-4227
    • Laser Doc Plus
    • OMELON
    • Accutrend GC
      • Accutrend plus
    • Clover Chek
      • SCS-03
      • SCS-05
    • Bluecare
    • Glucophot
      • Glucophot Lux
      • Glucophot Plus
    • B.Well
      • WG-70
      • WG-72
    • 77 Elektronika
      • Sensocard Plus
      • Autosense
      • SensoCard
      • SensoLite Nova
      • SensoLite Nova Plus
    • Wellion Calla Light
    • Trueresult
      • Truebalance
      • Trueresulttwist
    • GMate
  • GASTRONOMIA
    • Napoje alkoholowe
      • Wódka i koniak
      • Piwo
      • Wino
    • ┼Üwi─ůteczne menu
      • Zapusty
      • Wielkanoc
    • Napoje bezalkoholowe
      • Soki
      • Kawa
      • Mineralka
      • Grzyby herbaty i herbaty
      • Kakao
      • Woda
      • Kissel
      • Kwas
      • Kompot
      • Koktajle
    • Zbo┼╝a, zbo┼╝a, ro┼Ťliny str─ůczkowe
      • Owies
      • Ry┼╝
      • Ya─Źka
      • Pszenica
      • Gryka
      • Kukurydza
      • Perlovka
      • Proso
      • Groch
      • Bran
      • Fasola
      • Soczewica
      • Musli
      • M─ůka
      • Kasza z kaszy
    • Owoce
      • Granaty
      • Gruszki
      • Jab┼éka
      • Banany
      • Persimmon
      • Ananas
      • Unabi
      • Kiwi
      • Awokado
      • Melon
      • Mango
      • Brzoskwinie
      • Morele
      • ┼Üliwki
      • Pigwa
    • Olej
      • Po┼Ťciel
      • Kamie┼ä
      • Kremowy
      • Olive
    • Warzywa
      • Ziemniaki
      • Kapusta
      • Buraki
      • Rzodkiew i chrzan
      • Seler
      • Marchew
      • Topinambur
      • Cebula
      • Imbir
      • Pieprz
      • Dynia
      • Pomidory
      • Seler
      • Ogórki
      • Czosnek
      • Cukinie
      • Szczaw
      • Bak┼éa┼╝an
      • Szparagi
      • Radis
      • Rzepa
      • Cheremsha
    • Jagody
      • Kalina
      • Winogrona
      • Jagody
      • Dzika ró┼╝a
      • ┼╗urawina
      • Arbuz
      • Lingonberry
      • Rokitnik
      • Mulberry
      • Porzeczka
      • Cherry
      • Truskawki
      • Dere┼ä
      • Cherry
      • Rowan
      • Truskawki
      • Malina
      • Agrest
    • Owoce cytrusowe
      • Pomelo
      • Mandarynki
      • Lemon
      • Grejpfruty
      • Pomara┼äcze
    • Orzechy
      • Migda┼éy
      • Cedr
      • Gretskie
      • Orzeszki ziemne
      • Orzech laskowy
      • Kokos
      • Nasiona
    • Dania
      • Zimno
      • Sa┼éatki
      • Zupy
      • Przepisy potraw
      • J─Özyk
      • Sushi
      • Pelmeni
      • Zapiekanka
      • Udekoruj
      • Okroshka i Botvina
    • Artyku┼éy spo┼╝ywcze
      • Kawior
      • Salo
      • Mi─Öso
      • Ryby i olej rybny
      • Makarony
      • Chleb
      • Kie┼ébasa
      • Kie┼ébasy, kie┼ébasy
      • W─ůtroba
      • Jajka
      • Czarne oliwki
      • Grzyby
      • Skrobia
      • Sól i sól
      • ┼╗elatyna
      • Sosy
    • S┼éodko
      • Pliki cookie
      • Jam
      • Czekolada
      • Zephyr
      • S┼éodycze
      • Fruktoza
      • Glukoza
      • Pieczenie
      • Cukier trzcinowy
      • Cukier
      • Ciasto
      • Nale┼Ťniki
      • Ciasto
      • Deser
      • Marmolada
      • Lody
    • Suszone owoce
      • Suszone morele
      • Rodzynki
      • ┼Üliwki
      • Ryc
      • Daty
    • S┼éodziki
      • Sorbitol
      • Zast─Öpuje cukier
      • Stevia
      • Isomalt
      • Fruktoza
      • Ksylitol
      • Aspartam
    • Produkty mleczne
      • Mleko
      • Twaróg
      • Ser
      • Kefir
      • Jogurt
      • Serniki
      • ┼Ümietana
    • Produkty pszczele
      • Propolis
      • Perga
      • Kochanie
      • Podmore
      • Py┼éek pszczeli
      • Royal Jelly
    • Metody obróbki cieplnej
      • Na wielu odmianach
      • W podwójnym kotle
      • W aerogril
      • Suszenie
      • Gotowanie
      • Gaszenie
      • Sma┼╝enie
      • Pieczenie
  • CUKRZYCA …
    • Kobiety
      • ┼Üwi─ůd pochwy
      • Aborcja
      • Co miesi─ůc
      • Candidiasis
      • Climax
      • Karmienie piersi─ů
      • Zapalenie p─Öcherza moczowego
      • Ginekologia
      • Hormony
      • Przydzia┼éy
    • U m─Ö┼╝czyzn
      • Impotencja
      • Balanoposthitis
      • Erekcja
      • Potencja
      • Cz┼éonek, Viagra
    • Dzieci
      • U noworodków
      • Dieta
      • M┼éodzie┼╝y
      • Niemowl─Öta
      • Komplikacje
      • Znaki, objawy
      • Przyczyny
      • Diagnostyka
      • 1 typ
      • 2 rodzaje
      • Zapobieganie
      • Leczenie
      • Fosforan zwi─ůzany z cukrzyc─ů
      • Noworodek
    • Kobiety w ci─ů┼╝y
      • Cesarskie ci─Öcie
      • Czy mo┼╝na zaj┼Ť─ç w ci─ů┼╝─Ö?
      • Dieta
      • Poród
      • 1 i 2 typy
      • Wybór domu macierzy┼äskiego
      • Unsharbly
      • Objawy, oznaki
    • U zwierz─ůt
      • u kotów
      • u psów
      • md┼éy
    • U doros┼éych
      • Dieta
    • Osoby w podesz┼éym wieku
  • ORGANY
    • Nogi
      • Obuwie
      • Masa┼╝
      • Obcasy
      • Dr─Ötwienie
      • Gangrene
      • Obrz─Ök i obrz─Ök
      • Stopa cukrzycowa
      • Komplikacje, pora┼╝ka
      • Gwo┼║dzie
      • Wrzody
      • Sw─Ödzi
      • Ból
      • Kremowy
      • Ma┼Ťci
      • Amputacja
      • Konwulsje
      • Piel─Ögnacja stóp
      • Rany
      • Choroby
    • Oczy
      • Jaskra
      • Wizja
      • Retinopatia
      • Dno oka
      • Krople
      • Za─çma
    • Nerki
      • Odmiedniczkowe zapalenie nerek
      • Nefropatia
      • Niewydolno┼Ť─ç nerek
      • Nephrogenic
    • W─ůtroba
    • Trzustka
      • Zapalenie trzustki
    • Shchitovidka
    • Narz─ůdy p┼éciowe
  • LECZENIE
    • Niekonwencjonalne
      • Ayurveda
      • Joga
      • Akupresura
      • Tchnienie oddechu
      • Medycyna tybeta┼äska
      • Chi┼äska medycyna
    • Terapia
      • Magnetoterapia
      • Fitoterapia
      • Farmakoterapia
      • Terapia Ozonem
      • Hirudotherapy
      • Terapia insulinowa
      • Psychoterapia
      • Infuzja
      • Urinotherapy
      • Fizjoterapia
    • Insulina
    • Plazmafereza
    • Post
    • Przezi─Öbienia
    • Surowe jedzenie
    • Homeopatia
    • Szpital
    • Przesadzanie wysepek Langerhansa
  • LUDZIE
    • Zio┼éa
      • Z┼éoty pies
      • Nerf
      • Len
      • Cynamon
      • Czarny kminek
      • Stevia
      • Barszcz
      • Nettles
      • Rude
      • Cykoria
      • Musztarda
      • Pietruszka
      • Dill
      • Mankiet
    • Nafta
    • Mumiyo
    • Ocet jab┼ékowy
    • Nalewki
    • Borsukowy t┼éuszcz

Obejrzyj wideo: Najlepszy steryd, hormon INSULINA, jak wyglada w kulturystyce Rafał Miszkiewicz

Like this post? Please share to your friends:

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: