Sekwencja syntezy cholesterolu w wątrobie

Bardzo ważne jest, aby zrozumieć, w jaki sposób synteza cholesterolu zachodzi w wątrobie. Jeśli przeanalizujemy tę kwestię szczegółowo, natychmiast staje się jasne, jaki związek ma wątroba z tym związkiem organicznym. Ale najpierw trzeba pamiętać, że substancja ma inną nazwę, która jest również często używana, a mianowicie – cholesterol.

Jak już wspomniano powyżej, substancja ta jest związkiem organicznym i jest zawarta we wszystkich żywych organizmach. Jest integralną częścią lipidów.

Najwyższe stężenie występuje w produktach pochodzenia zwierzęcego. Ale w produktach roślinnych jest tylko niewielka część tego związku.

Ważne jest również, aby pamiętać, że tylko 20% całkowitej ilości cholesterolu pochodzi z pożywieniem, reszta 80% ciała produkuje je niezależnie. Nawiasem mówiąc, z całej syntetyzowanej substancji 50% tworzy się bezpośrednio w wątrobie. Dzieje się tak na poziomie komórkowym, pozostałe 30% wytwarzane jest w jelicie i skórze.

Ciało ludzkie zawiera kilka gatunków tego składnika. W tym przypadku należy zauważyć, że substancja ta jest nasycona układem krwiotwórczym.Cholesterol we krwi znajduje się w złożonych związkach z białkiem, takie kompleksy są nazywane lipoproteinami.

Kompleksy mogą być dwojakiego rodzaju:

1. HDL – mają bardzo wysoką gęstość, są nazywane dobrymi;
2. LDL – mają niską gęstość, te substancje są nazywane złymi.

Jest to drugi typ niosący zagrożenie dla człowieka. Gdy są one przypisane do wytrącenia kryształów, które składa się z substancji, zaczynają gromadzić się w postaci złogów na ścianach naczyń w układzie krążenia, jest odpowiedzialna za transport krwi. W rezultacie proces ten staje się przyczyną rozwoju w ciele takiej patologii jak miażdżyca.

Postęp miażdżycy prowadzi do rozwoju wielu poważnych chorób.

Główne funkcje połączenia

Jak wspomniano powyżej, substancja ta może być przydatna dla osoby, oczywiście, tylko jeśli jest to kwestia HDL.

Postępując w ten sposób, staje się jasne, że stwierdzenie, że cholesterol jest absolutnie szkodliwy dla ludzi, jest błędne.

Cholesterol jest biologicznie czynnym składnikiem:

• bierze udział w syntezie hormonów płciowych;
• zapewnia prawidłowe funkcjonowanie receptorów serotoninowych w mózgu;
• jest głównym składnikiem żółci, a także witaminy D, która jest odpowiedzialna za wchłanianie tłuszczów;
• zapobiega procesowi niszczenia struktur wewnątrzkomórkowych pod wpływem wolnych rodników.

Jednak wraz z dodatnimi właściwościami substancja może wyrządzić szkodę zdrowiu ludzkiemu. Na przykład LDL może powodować rozwój poważnych chorób, przyczyniając się przede wszystkim do rozwoju miażdżycy.

W wątrobie biokomponent jest syntetyzowany pod wpływem reduktazy HMG. Jest to główny enzym zaangażowany w biosyntezę. Hamowanie syntezy zachodzi pod wpływem negatywnego sprzężenia zwrotnego.

Proces syntezy substancji w wątrobie ma sprzężenie zwrotne z dawką związku wchodzącego do organizmu człowieka z pożywieniem.

Jeszcze łatwiej ten proces jest opisany w ten sposób. Wątroba reguluje poziom cholesterolu niezależnie. Im więcej osób spożywa żywność zawierającą ten składnik, tym mniej substancji powstaje w komórkach ciała, a jeśli weźmiesz pod uwagę, że tłuszcze są spożywane razem z produktami, które je zawierają, to proces regulacji jest bardzo ważny.

Cechy syntezy materii

Normalni zdrowi dorośli syntetyzują HDL z szybkością około 1 g / dzień i spożywają około 0,3 g / dzień.

Stosunkowo stały poziom cholesterolu we krwi ma taką wartość – 150-200 mg / dl. Utrzymywany głównie przez kontrolowanie poziomu syntezy denovo.

Ważne jest, aby pamiętać, że synteza HDL i LDL pochodzenia endogennego jest częściowo regulowana dietetycznie.

Cholesterol, zarówno z produktów spożywczych, jak i syntetyzowany w wątrobie, jest stosowany do tworzenia membran, w syntezie hormonów steroidowych i kwasów żółciowych. Największy udział substancji stosuje się w syntezie kwasów żółciowych.

Zużycie komórek HDL i LDL utrzymuje się na stabilnym poziomie dzięki trzem różnym mechanizmom:

1. Regulując aktywność HMGR
2. Regulacja nadmiaru wewnątrzkomórkowego cholesterolu wolnego poprzez aktywność O-acylotransferazy sterolu, SOAT1 i SOAT2 z SOAT2, który jest dominującym składnikiem aktywnym w wątrobie. Początkowe oznaczenie tych enzymów to ACAT dla acylotransferazy acylo-CoA: cholesterol. Enzymy ACAT, ACAT1 i ACAT2 to acetylo-CoA-acetylotransferazy 1 i 2.
3. Dostosowanie poziomów cholesterolu w osoczu poprzez absorpcję receptorów za pośrednictwem LDL i transport odwrotny za pośrednictwem HDL.

Regulacja aktywności HMGR jest głównym środkiem kontrolującym poziom biosyntezy LDL i HDL.

Enzym kontrolowany jest przez cztery różne mechanizmy:

• hamowanie sprzężenia zwrotnego;
• kontrola ekspresji genów;
• szybkość degradacji enzymu;
• fosforylowanie-defosforylacja.

Pierwsze trzy mechanizmy kontrolne działają bezpośrednio na samą substancję. Cholesterol działa jako inhibitor sprzężenia zwrotnego z wcześniej istniejącym HMGR, a także powoduje szybką degradację enzymu. Ta ostatnia jest wynikiem wywołanej polikubtylaracji HMGR i jej degradacji w proteosomie. Ta zdolność jest konsekwencją domeny wrażliwej na steroidowe SSM HMGR.

Ponadto, gdy cholesterol jest w nadmiarze, ilość mRNA dla HMGR jest zmniejszona w wyniku zmniejszonej ekspresji genu.

Enzymy zaangażowane w syntezę

Jeśli składnik egzogenny jest regulowany przez modyfikację kowalencyjną, proces ten będzie przeprowadzony w wyniku fosforylacji i defosforylacji.

Enzym jest najbardziej aktywny w niezmodyfikowanej postaci. Fosforylacja enzymu zmniejsza jego aktywność.

HMGR jest fosforylowany przez AMPK, aktywowaną AMP kinazę białkową.Sam AMPK jest aktywowany przez fosforylację.

Fosforylacja AMPK jest katalizowana przez co najmniej dwa enzymy, a mianowicie:

1. Podstawową kinazą odpowiedzialną za aktywację AMPK jest LKB1 (kinaza wątrobowa B1). LKB1 po raz pierwszy zidentyfikowano jako gen u ludzi niosących autosomalną dominującą mutację w zespole Pjetsa-Jaegersa, PJS. Stwierdzono również, że LKB1 jest zmutowany w gruczolakoraku płuc.
2. Drugim enzymem fosforylującym AMPK jest zależna od kalmoduliny kinaza białkowa-beta (CaMKKβ). CaMKKβ indukuje fosforylację AMPK w odpowiedzi na wzrost wewnątrzkomórkowego Ca2 + w wyniku skurczu mięśni.

Regulacja HMGR przez kowalencyjną modyfikację pozwala na produkcję HDL. HMGR jest najbardziej aktywny w stanie defosforylowanym. Fosforylacja (Ser872) jest katalizowana przez enzym aktywowanej AMP kinazy białkowej (AMPK), którego aktywność jest również regulowana przez fosforylację.

Fosforylacja AMPK może wystąpić, przynajmniej z powodu dwóch enzymów:

• LKB1;
• CaMKKβ.

Odfosforylowanie HMGR przywracające go do stanu bardziej aktywnego przeprowadza się poprzez aktywność fosfataz białkowych z rodziny 2A.Ta sekwencja pozwala monitorować rozwój HDL.

Co wpływa na rodzaj cholesterolu?

Funkcjonalny PP2A występuje w dwóch różnych izoformach katalitycznych kodowanych przez dwa geny zidentyfikowane jako PPP2CA i PPP2CB. Dwie główne izoformy PP2A są heterodimerycznym enzymem jądra i heterotrimerycznym fluorowcoem.

Podstawowy enzym PP2A składa się z substratu rusztowania (pierwotnie zwanego podjednostką A) i podjednostki katalitycznej (podjednostka C). Katalityczna podjednostka α jest kodowana przez gen PPP2CA, a katalityczna podjednostka β jest kodowana przez gen PPP2CB.

Podstruktura α-szkieletu jest kodowana przez gen PPP2R1A i podjednostkę β przez gen PPP2R1B. Główny enzym PP2A oddziałuje z zmienną podjednostką regulacyjną, aby złożyć się w holoenzym.

Kontrolne podjednostki PP2A obejmują cztery rodziny (pierwotnie oznaczone jako podjednostki B), z których każda składa się z kilku izoform kodowanych przez różne geny.

Obecnie istnieje 15 różnych genów regulacyjnej podjednostki PP2A B. Główną funkcją regulacyjnych podjednostek PP2A jest ukierunkowanie fosforylowanych białek substratu na aktywność fosfatazy katalitycznych podjednostek PP2A.

PPP2R jest jedną z 15 różnych podjednostek regulatorowych PP2A.Hormony, takie jak glukagon i adrenalina, niekorzystnie wpływają na biosyntezę cholesterolu, zwiększając aktywność specyficznych regulacyjnych podjednostek enzymów z rodziny PP2A.

Fosforylacja PKA regulacyjnej podjednostki PP2A (PPP2R) powoduje uwalnianie PP2A z HMGR, zapobiegając jego defosforylacji. Przeciwdziałając działaniu glukagonu i epinefryny, insulina stymuluje usuwanie fosforanów, a przez to zwiększa aktywność HMGR.

Dodatkowa regulacja HMGR następuje poprzez hamowanie sprzężenia zwrotnego z cholesterolem, a także regulację jego syntezy poprzez zwiększenie poziomu wewnątrzkomórkowego cholesterolu i sterolu.

To ostatnie zjawisko jest związane z czynnikiem transkrypcyjnym SREBP.

Jak proces zachodzi w ludzkim ciele?

Aktywność HMGR jest dodatkowo kontrolowana przez szlak sygnałowy z AMP. Wzrost cAMP powoduje aktywację zależnej od cAMP kinazy białkowej, PKA. W kontekście regulacji PKA HMGR fosforyluje podjednostkę regulatorową, co prowadzi do zwiększenia uwalniania PP2A z HMGR. Zapobiega to usuwaniu przez PP2A fosforanów z HMGR, co uniemożliwia ich reaktywację.

Duża rodzina podjednostek regulatorowych fosfatazy białkowej reguluje i / lub hamuje aktywność wielu fosfataz, w tym członków rodzin PP1, PP2A i PP2C.Oprócz fosfataz PP2A, które usuwają fosforany z AMPK i HMGR, fosfatazy z rodziny fosfataz 2C (PP2C) również usuwają fosforany z AMPK.

Gdy te podjednostki regulatorowe fosforylacji PKA, Działalność związana fosfatazy zmniejszona, co prowadzi do tego, że AMPK fosforylowany i pozostaje w stanie aktywnym, a HMGR w fosforylowane i stanie nieaktywnym. Po usunięciu bodźca prowadzącego do zwiększenia produkcji cAMP, poziom fosforylacji zmniejsza się, a poziom defosforylacji wzrasta. Końcowym wynikiem jest powrót do wyższego poziomu aktywności HMGR. Z drugiej strony insulina prowadzi do zmniejszenia cAMP, co z kolei aktywuje syntezę. Końcowym wynikiem jest powrót do wyższego poziomu aktywności HMGR.

Z drugiej strony insulina prowadzi do zmniejszenia cAMP, co z kolei aktywuje syntezę cholesterolu. Końcowym wynikiem jest powrót do wyższego poziomu aktywności HMGR. Insulina prowadzi do zmniejszenia ilości cAMP, który z kolei może być użyty do aktywacji procesu syntezy.

Zdolność do stymulowania insuliny i hamowania glukagonu, aktywność HMGR jest zgodna z wpływem tych hormonów na inne metaboliczne procesy metaboliczne.Główną funkcją tych dwóch hormonów jest kontrolowanie dostępności i energii transportu do wszystkich komórek.

Długoterminowe monitorowanie aktywności HMGR wynika głównie z kontroli syntezy i degradacji enzymu. Gdy poziom cholesterolu jest wysoki, poziom ekspresji genu HMGR maleje, i na odwrót, niższe poziomy aktywują ekspresję genów.

Informacje na temat cholesterolu znajdują się w wideo w tym artykule.